3月24日，世界著名醫學期刊《柳葉刀-傳染病》報道了中國科學院微生物研究所高福院士團隊聯合安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司研發的重組蛋白亞單位疫苗（ZF2001）1 期和2期臨床試驗結果（Yang et al, 2021, Lancet Infectious diseases）。

      

試驗結果(guo)表明(ming)，該(gai)疫苗(miao)安(an)全性良好，沒有與疫苗(miao)相關的(de)嚴重(zhong)不良事件，接種3劑次(ci)25μg疫苗(miao)的(de)97%入組者(zhe)產生了可(ke)以阻斷(duan)活病毒(du)的(de)中和(he)抗體，中和(he)抗體水平超過康復患(huan)者(zhe)血清。

 

      

目前，全球已經(jing)有(you)多種(zhong)針對COVID-19的(de)疫苗，但(dan)它們仍(reng)不能滿足人們接種(zhong)的(de)需求(qiu)(Dai and Gao, 2021, Nature Reviews Immunology)。因此，大(da)范圍、多元化地廣泛開發疫苗才可能有效控制COVID-19在全(quan)球的(de)傳(chuan)播(bo)。重組蛋白亞單位疫苗具有產(chan)量高(gao)、安全(quan)性高(gao)、易(yi)于存儲(chu)和(he)運輸等優勢(shi)，是(shi)預(yu)防和(he)阻(zu)斷COVID-19傳(chuan)播(bo)的(de)重要(yao)選擇之一。

 

 

    ZF2001 疫苗基于以往MERS冠狀病毒刺突蛋白（S）受體結合區(RBD)的二聚體理念（Dai et al, 2020, Cell），將新冠病毒(du)RBD進行串聯(lian)重復設計成二聚體(ti)（RBD-dimer）抗原，成功保(bao)留了疫(yi)苗的(de)效(xiao)力，且小鼠免疫(yi)后的(de)中和抗體(ti)滴度高于單體(ti)免疫(yi)效(xiao)果。

 

    ZF2001 疫苗在(zai)國(guo)內的(de)兩(liang)期臨床實驗共招募(mu)950名、18至59歲的(de)健康成年人，采用了隨機、雙盲和(he)安慰劑(ji)對(dui)照的(de)試驗方案，試驗在(zai)重(zhong)慶醫科(ke)大學第二(er)附屬(shu)醫院、首都醫科(ke)大學北京(jing)朝(chao)陽(yang)醫院和(he)湖南省湘潭疾控(kong)中心完成。試驗對(dui)疫苗的(de)安全(quan)性和(he)免疫原性進行評估，包括不(bu)良事(shi)件(jian)和(he)嚴重(zhong)不(bu)良事(shi)件(jian)、抗體(ti)滴(di)度、中和(he)抗體(ti)滴(di)度以及血清陽(yang)轉率。

       

結果表明：該疫(yi)(yi)苗(miao)(miao)具有良好(hao)的(de)(de)耐(nai)受性(xing)和(he)免(mian)疫(yi)(yi)原性(xing)。大(da)多(duo)數入(ru)組(zu)者沒有觀察到不良反(fan)應或(huo)者為輕(qing)度或(huo)中度的(de)(de)不良反(fan)應，主要是紅腫(zhong)、注射部(bu)位疼痛、騷癢(yang)等，為重組(zu)蛋白疫(yi)(yi)苗(miao)(miao)接(jie)(jie)種后(hou)常見反(fan)應。沒有疫(yi)(yi)苗(miao)(miao)相關的(de)(de)嚴重不良事件(jian)發(fa)生(sheng)(sheng)(sheng)。接(jie)(jie)種2劑次疫(yi)(yi)苗(miao)(miao)后(hou)，76%的(de)(de)人(ren)可以產(chan)生(sheng)(sheng)(sheng)中和(he)抗(kang)體。接(jie)(jie)種3劑次疫(yi)(yi)苗(miao)(miao)后(hou)97% 的(de)(de)人(ren)可以產(chan)生(sheng)(sheng)(sheng)中和(he)抗(kang)體。抗(kang)體的(de)(de)幾何平(ping)均滴度（GMT）達到102.5，超(chao)過89份新冠康復(fu)病人(ren)血清中和(he)抗(kang)體水平(ping)（GMT, 51）（圖(tu)1）。此(ci)外，疫(yi)(yi)苗(miao)(miao)能產(chan)生(sheng)(sheng)(sheng)適度和(he)平(ping)衡(heng)的(de)(de)Th1/Th2細胞免(mian)疫(yi)(yi)應答。

 

 

圖1：新(xin)冠重(zhong)組蛋白亞單位疫(yi)苗ZF2001在受試者身上產生超康復病人水平(ping)的中和抗體

 

1期臨(lin)床（A）結(jie)(jie)(jie)合(he)抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)陽(yang)轉(zhuan)率(lv)(lv)（B）結(jie)(jie)(jie)合(he)抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)滴度（C）中(zhong)和抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)陽(yang)轉(zhuan)率(lv)(lv)（D）中(zhong)和抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)滴度；2期臨(lin)床（E）結(jie)(jie)(jie)合(he)抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)陽(yang)轉(zhuan)率(lv)(lv)（F）結(jie)(jie)(jie)合(he)抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)滴度（G）中(zhong)和抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)陽(yang)轉(zhuan)率(lv)(lv)（H）中(zhong)和抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)滴度。

 

 

    此外，今年2月，中國(guo)疾病預防(fang)控制(zhi)中心高福團隊在bioRxiv發布正在國(guo)際開展3期臨床試驗(yan)的(de)部分結果，顯示國(guo)產(chan)重組(zu)蛋白亞(ya)單位新(xin)(xin)冠疫(yi)苗(miao)ZF2001對南非新(xin)(xin)變種（501Y.V2）的(de)中和效(xiao)果。

       

結果顯(xian)示(shi)，雖然(ran)該疫(yi)苗接種者(zhe)血清對南非(fei)新變種的中(zhong)和效(xiao)果稍有(you)下降(jiang)，但是依(yi)然(ran)保留大(da)部分中(zhong)和活性，提示(shi)該疫(yi)苗對南非(fei)新變種依(yi)然(ran)有(you)保護效(xiao)果（Huang et al, 2021, BioRxiv）。

 

       

但是(shi)，由于動物源性冠狀病毒的長(chang)期流行(xing)及相互重組 (Su et al, 2016, Trends in Microbiology），未來仍需(xu)要研(yan)制通用的冠狀病(bing)毒疫(yi)苗。

 

       

目前，該(gai)疫苗正在烏茲(zi)別克斯坦(tan)、印尼、巴基斯坦(tan)和厄瓜多爾開(kai)展國際多中(zhong)心3 期臨床試驗，且(qie)于2021年3月1日(ri)獲(huo)得烏茲(zi)別克斯坦(tan)批準注冊使用，是全球(qiu)第一(yi)個獲批使用的新冠重組蛋白疫苗。該疫苗亦于2021年(nian)3月10日獲得中國緊急使(shi)用(yong)批準。

 

 

 

     安徽智(zhi)飛龍科(ke)馬楊世龍，中(zhong)國(guo)(guo)科(ke)學院微(wei)生(sheng)物所(suo)李燕、戴連(lian)攀，中(zhong)國(guo)(guo)食(shi)品藥品檢定(ding)研(yan)究(jiu)院王劍(jian)峰、何鵬(peng)為(wei)論文共同第一(yi)作者(zhe)。中(zhong)國(guo)(guo)食(shi)品藥品檢定(ding)研(yan)究(jiu)院孟淑芳，中(zhong)國(guo)(guo)科(ke)學院微(wei)生(sheng)物所(suo)嚴景華(hua)，中(zhong)國(guo)(guo)食(shi)品藥品檢定(ding)研(yan)究(jiu)院胡忠玉，湖南省疾病(bing)預(yu)防控制中(zhong)心高立冬和(he)中(zhong)國(guo)(guo)科(ke)學院微(wei)生(sheng)物研(yan)究(jiu)所(suo)高福為(wei)論文共同通訊作者(zhe)。此項目獲得國(guo)(guo)家重點研(yan)發計劃(hua)、國(guo)(guo)家科(ke)技部藥物研(yan)發重點項目、中(zhong)國(guo)(guo)科(ke)學院先導專項和(he)安徽智(zhi)飛龍科(ke)馬生(sheng)物制藥公司的支持。

 

 

 

 

參考文獻：

 

 

1. Yang, S., et al.Safety and immunogenicity of a recombinanttandem-repeat dimeric RBD-based protein subunit vaccine (ZF2001) againstCOVID-19 in adults: a pooled analysis of two randomised, double-blind, placebo-controlled,phase 1 and 2 trials. The Lancet Infectious Diseases, 

 

 

2. Dai,L. & Gao, G. F. Viral targets forvaccines against COVID-19. Nature reviews. Immunology 21, 73-82,doi:10.1038/s41577-020-00480-0(2021).

 

 

3. Dai, L., et al. A Universal Design of BetacoronavirusVaccines againstCOVID-19, MERS, and SARS. Cell 182, 722-733,doi:10.1016/j.cell.2020.06.035(2020).

 

 

4. Huang, B., et al. Neutralization ofSARS-CoV-2 VOC 501Y.V2 by human antisera elicited by both inactivatedBBIBP-CorV and recombinant dimeric RBD ZF2001 vaccines. biorxiv,doi://doi.org/10.1101/2021.02.01.429069 (2021).

 

 

5. Su S, et al. Epidemiology, GeneticRecombination, and Pathogenesis of Coronaviruses. Trends Microbiol. 2016Jun;24(6):490-502.